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May 07, 2023

Ricerca sul cancro ovarico: esame della funzione e della disfunzione ovarica

The ovary is the female gonad responsible for supporting 1) follicular

L'ovaio è la gonade femminile responsabile del supporto 1) dello sviluppo follicolare, 2) dell'ovulazione di ovociti/uova fecondabili e 3) della luteinizzazione per mantenere la prole vitale durante la gravidanza. I follicoli ovarici producono estradiolo che induce l'aumento dell'ormone luteinizzante ipofisario (LH); questo avvia l'ovulazione e il rilascio di un uovo/ovocita fecondabile. Dopo l'ovulazione, le cellule follicolari (granulosa/teca) formano progesterone producendo corpi lutei che mantengono la gravidanza se si impianta un embrione vitale (Figura 1).

Il cancro ovarico è in gran parte un termine improprio perché le cellule che danno origine al tessuto maligno non derivano né dalle cellule follicolari né da quelle luteiniche.

Invece, le cellule tumorali ovariche si evolvono dalle cellule epiteliali della superficie ovarica (OSE) che ricoprono la superficie dell’ovaio e delle tube di Falloppio e separano questi tessuti dalla cavità peritoneale addominale. A differenza di altri tumori che metastatizzano attraverso il sistema vascolare, le cellule tumorali ovariche si staccano dalla superficie ovarica, si disseminano e crescono nella cavità peritoneale (Figura 2).

Quali sono le cause del cancro ovarico? Le risposte a questa domanda sono complesse. Non c’è solo uno, ma molti fattori sottostanti. Tuttavia, la causa più comune che scatena il cancro riguarda mutazioni in geni specifici, come la proteina tumorale 53 (TP53), BRAC1/2, KRAS, PTEN, che portano a una proliferazione cellulare anormale e all’elusione della morte cellulare. Molti di questi geni sono coinvolti nella riparazione del DNA, essenziale per il mantenimento della normale espressione genica; altri sono coinvolti nei percorsi metabolici/regolatori della crescita.

I nostri studi sui topi hanno documentato che le mutazioni in p53, Kras e Pten nelle cellule epiteliali della superficie ovarica hanno portato al cancro ovarico epiteliale e ci hanno fornito il primo modello di cancro ovarico che si è verificato precocemente ed era penetrante al 100% (Figura 2). Esaurendo il gene della proteina repressore tumorale 53 (Trp53; p53) nei topi mutanti Kras/Pten, abbiamo scoperto che il p53 di tipo selvaggio era essenziale per la crescita del tumore, mentre le cellule prive di p53 sviluppavano solo piccole lesioni tumorali.

Al contrario, le cellule epiteliali null p53 erano estremamente sensibili agli ormoni steroidei, diventando altamente metastatiche quando esposte all'estradiolo. Le linee cellulari umane di cancro ovarico sieroso di alto grado forniscono modelli per studiare il ruolo del mutante p53 nella formazione del tumore. Una caratteristica di queste cellule HGSOC è la presenza di cellule tumorali giganti poliploidiche (PGCC) (Figura 3).

Il cancro ovarico è letale perché 1) viene solitamente rilevato in uno stadio avanzato, 2) la rimozione chirurgica del tessuto maligno dalla cavità peritoneale è raramente, se non mai, completa e 3) i farmaci citotossici utilizzati per bloccare la progressione del cancro ovarico portano abitualmente alla resistenza ai farmaci e crescita persistente del tumore. Quest’ultimo è particolarmente devastante perché la resistenza ai farmaci è associata e probabilmente mediata dalla generazione di PGCC che sfuggono alla senescenza/morte cellulare mediante uno speciale processo di replicazione che dà origine a cellule figlie con caratteristiche genetiche alterate che conferiscono resistenza ai farmaci.

Poiché i tumori ovarici metastatizzano nella cavità peritoneale, si sviluppano in strutture di grandi dimensioni prima di essere rilevati. Sebbene molti studi abbiano identificato marcatori specifici delle cellule tumorali ovariche nei campioni di siero dei pazienti, come CA125, i tumori sono grandi prima che questo metodo sia sufficientemente sensibile da essere affidabile ed efficace. Pertanto, sono necessarie tecnologie più recenti per migliorare il metodo e la sensibilità del rilevamento. Purtroppo, la rimozione chirurgica è rischiosa e mai completa.

La strategia comune per ridurre il cancro ovarico è la somministrazione di farmaci citotossici, paclitaxel e cisplatino, che mirano all’integrità dei microtubuli e quindi impediscono la divisione/proliferazione cellulare. Sebbene questi farmaci siano inizialmente efficaci nel causare la morte delle cellule tumorali, i farmaci, alle dosi che possono essere somministrate in sicurezza alle donne, possono anche causare risposte allo stress nelle cellule che portano alla generazione di PGCC. I PGCC sfuggono alla senescenza/morte entrando in un tipo specifico di replicazione cellulare, noto come endoreplicazione.